SCID小鼠之SCIDhu小鼠在HBV感染上的研究

乙型肝炎病毒感染是一個非常嚴重的全球性問題，至今仍然缺乏有效的控制手段，在HBV治療及疫苗研究方面要取得重大突破，其關鍵是動物模型。因此建立有效的HBV易感染實驗動物模型對研制有效的抗病毒藥物及疫苗至關重要，SCID小鼠作為一種先天性T、B細胞雙重缺陷動物，可以解決乙型肝炎病毒不易在其他動物模型中重現感染過程的問題。

美迪西經多年藥理學服務經驗累積，已建立了完善的腫瘤動物模型庫，可以根據客戶需求提供各種有效的腫瘤動物模型，用來檢測藥物的有效性。美迪西提供的實驗動物可以根據各類腫瘤模型自身的特點，選用免疫缺陷型小鼠，如裸鼠，SCID小鼠，NOD SCID小鼠或免疫健全的Balb/c小鼠，C57BL/6小鼠等。

SCID-hu是將人類有關免疫細胞、免疫組織和器官移植植入SCID小鼠體內進行人免疫功能重建的模型，是被用做人疾病治療的臨床前實驗系統。隨著SCID-hu模型的出現，人們可以通過移植人肝細胞、人外周血淋巴細胞等各種方法建立人鼠嵌合模型，讓其感染乙型肝炎病毒，來研究乙型肝炎的發病機制，該嵌合模型模擬了疾病在人體內的過程。

HBV感染SCID-hu人鼠嵌合模型的研究

    為了研究在適應性免疫應答中CD4+T淋巴細胞在體內對HBV的作用，首先收集急性感染HBV并恢復患者的外周血淋巴細胞(PBL)，培養、分離并用HBcAg刺激使其分化為HBcAg-特異性CD4+T細胞，檢測體外活化后HBcAg-特異性CD4+T細胞的表型及其分泌的細胞因子(IFN-γ, TNF-α等), 證實為Th1類細胞。

其次，將HBcAg、HBcAg-特異性CD4+ Th1細胞與HBV感染者的PBL， 一起注入NOD/SCID小鼠模型脾內，在第7天和14天時取血分析，HBcAg特異性IgM和anti-HBc-IgG含量。在檢測結果中，一組注射了HBcAg， HBcAg特異性CD4+ Th1細胞、HLA DR-13陽性CHB患者PBL的小鼠，明顯觀測到HBcAg特異性IgM和anti-HBc-IgG產生的抑制；而其他分組沒有這個現象，說明在HBV感染過程中，當患者HLA DR-13陽性時，HBcAg-特異性CD4+ Th1細胞，分泌IFN-γ， TNF-α等細胞因子，抑制HBcAg特異性IgM和anti-HBc-IgG的產生，并可能抑制或溶解HBcAg特異性B細胞，以此來調節機體免疫，在控制HBV感染和機體恢復中起重要作用。

同時，研究者還發現，HBcAg是一個強免疫原性的亞病毒顆粒，在小鼠體內的研究顯示，在非T細胞依賴狀態下，HBcAg可以結合并活化B細胞。通過將HBcAg注入hu-PBL-NOD/SCID小鼠脾內，證實HBcAg可通過非T細胞依賴途徑激活B細胞，與抵抗HBV胞膜抗原和T細胞嚴格依賴的HBeAg抗體的產生相反，對HBcAg的抗體應答被證明是不依賴T細胞的。這種特性是因為HBcAg的結構，個體HBcAg亞基的聚體上升形成棘突分布于細胞衣殼的表面并向外突出。優勢B細胞表位定位于其頂端的這些棘突，對B細胞膜受體的交聯可能是最理想的，可以解釋HBV核心分子的異常活化能力。這種特性同樣可以解釋臨床上的證據，事實上，不管他們的臨床狀況如何，所有感染過HBV的患者都產生抗HBc抗體, 并且他們的水平在慢性HBV感染期間特別高, 就像用HBcAg持續刺激B細胞的可能結果。

利用SCID小鼠模型, 人們可以從細胞和分子水平研究HBV感染的過程及免疫干預的方法。免疫缺陷小鼠的不斷發展將為我們提供更佳的各種移植免疫模型，從而直接促進對HBV感染研究的深入開展，使我們獲得更多的成果，更好地造福人類。