多發性骨髓瘤治療新曙光：CART細胞療法

　　近年來，隨著全球精準靶向藥物、腫瘤免疫藥物的快速興起，針對各類癌癥的臨床診療進步明顯，新藥獲批層出不窮；而另一方面，全球每年癌癥發病率還在不斷攀升，加上腫瘤治療本身極為復雜，臨床上仍有較大的治療需求亟待滿足，尤其是針對復發或難治性癌種，后線治療手段捉襟見肘，比如多發性骨髓瘤（MM）就是一大典型。

　　多發性骨髓瘤是一種起源于骨髓漿細胞的惡性血液瘤疾病，侵襲性強，幾乎無法治愈。據統計，當前全球共有約75萬名MM患者，每年新增病例約16萬，呈逐年上升之勢。雖然針對這一頑疾，全球已有數十款上市品種，多為靶向藥物及單抗類藥物。即便如此，仍有不少患者無法取得理想的生存獲益，尤其對于那些存在特定細胞遺傳學異常的MM高危患者而言，由于在復發后缺少有效的后續治療選擇，往往被迫深陷絕境。根據梅奧骨髓瘤分層與風險調適治療（Mayo Stratification for Myeloma and Risk-Adapted Therapy, mSMART）共識指南中的定義與統計，MM高危患者占到全部患者總數的20-30%，臨床未滿足需求極為突出。

　　與此同時，生物醫藥界針對多發性骨髓瘤發病機理、特異靶點的研究也不斷推陳出新，加之細胞療法在癌癥治療、尤其是惡性血液瘤領域取得的突破性進展，靶向BCMA的CAR-T療法成為各家藥企競逐攻克多發性骨髓瘤的嶄新賽道。這其中，亙喜生物（Gracell Biotechnologies）在近期頗受矚目，這家剛剛在年初成功登陸納斯達克的行業明星企業宣布會在即將到來的ASCO年會以及EHA大會期間公布旗下GC012F治療復發/難治性多發性骨髓瘤最新臨床研究進展。

　　GC012F數據亮眼，復發/難治的多發性骨髓瘤迎來新曙光

　　亙喜生物即將公布的是旗下GC012F治療復發/難治性多發性骨髓瘤（r/r MM）的一項多中心、首次人體臨床試驗中的最新進展，這也是既去年在ASH年會期間首次公布數據后，亙喜對于該項研究的最新披露。

　　作為管線內的領銜候選產品之一，GC012F是一款基于亙喜生物獨有的FasTCARZL平臺以及Dual CAR設計打造的BCMA/CD19雙靶向自體CAR-T細胞療法，加上進一步對雙CAR單鏈抗體（scFv）和信號傳導通路的優化，有望提升療效和安全性。據悉，截至今年1月12日，GC012F治療MM的IIT研究共計入組19例患者，分布于三個治療劑量組，最高劑量水平為3×105細胞/公斤體重，且患者均符合經過多輪治療后復發/難治的標準。官方數據顯示：早期客觀緩解率（ORR）高達94.7%（18/19），所有應答均獲得了極佳的部分緩解（VGPR），乃至嚴格意義上的完全緩解（sCR）；從劑量維度來看，不同組別的數據也均呈現出快速、深入、持久的治療效果。

　　深入探究還能發現，最高劑量組的數據尤為亮眼，所有患者（n=9）均取得微小殘留病灶陰性-嚴格意義上的完全緩解（MRD -sCR），且在接受GC012F輸注后六個月乃至更長時間都保持著深度應答；此外，19例患者中有18例（94.7%）屬于mSMART 3.0指南中定義的高危患者；而且，這些入組的患者其中位既往治療線數為5次，都曾三重暴露于PI、IMiD和至少第三種治療方案，包括抗CD38靶向療法。這也預示著對于多發性骨髓瘤患者的中的高危人群，GC012F有望帶來不錯的臨床獲益，對于打破當前MM后線治療的窘境頗具意義。

　　在安全性方面，GC012F的表現同樣良好，與此前觀察到的結果一致，主要出現的是低級別的細胞因子釋放綜合征（CRS），治療期間發生的不良事件（TEAEs）主要表現為血細胞數減少和AST增加，且所有TEAEs經標準治療后均得到緩解。

　　開創性技術平臺+基因工程技術，引領下一代細胞療法

　　盡管CAR-T細胞療法潛力巨大，國內外玩家爭相入局，但行業整體仍然面臨諸如生產時間長、生產質量欠佳、治療成本高等一系列挑戰。但對亙喜而言，公司創始人、董事長兼首席執行官曹衛博士，曾在哈佛醫學院和斯坦福大學醫學中心從事免疫藥理學領域的研究，同時還是80多個國內外細胞治療技術ZL（申請）的發明人，深厚的技術積累以及豐富的專業經驗，加上其核心管理團隊均為扎根相關領域多年的“行業老兵”，無疑都是亙喜生物建立差異化優勢的“獨門秘籍”。開創性的FasTCAR和TruUCAR兩大平臺，是亙喜在細胞療法領域引領創新的臺柱，支撐其同時在自體與異體CAR-T領域的研發齊頭并進——前者旨在開發制備速度更快、細胞質量更高的自體療法；后者則用于開發便利性更好、成本更優的“通用型”同種異體療法，再加上能與之形成協同的基因工程技術，亙喜生物的創新引擎正不斷驅動其在革新CAR-T行業的道路上穩步前行。

　　以GC012F的研發為例，打造FasTCAR平臺的初衷，就是為了解決傳統CAR-T自體療法普遍存在的問題（生產時間長、制備質量欠佳、治療成本高、T細胞健康度差等）。有別于傳統模式需歷經T細胞激活、轉染和體外擴增等步驟，不但冗長耗時，且制備質量也不夠理想，基于FasTCAR平臺開發的自體產品，能同時激活和轉導處于靜息狀態的T細胞，且轉導后T細胞具有更好的擴增和腫瘤細胞清除活性，在免去了體外擴增步驟后，次日即可生產完畢，顯著縮短了患者等待時間，更自然而然減輕了患者的經濟負擔。

　　Dual CAR設計的創新優勢，也在GC012F——這款BCMA/CD19雙靶向自體CAR-T療法中初露鋒芒。作為與FasTCAR平臺相輔相成的一項基因工程技術，顧名思義，在Dual CAR技術加持后，GC012F能通過靶向兩處靶點，減少抗原逃逸，并且可以消滅多發性骨髓瘤的前體細胞，以降低患者接受治療后的復發率；同時，雙特異抗原靶向的CAR-T細胞在體內的存活時間也有望比普通單靶向CAR-T細胞更長，意味著更持久的療效。值得一提的是，Dual CAR還能應用于亙喜另一大通用型異體CAR-T平臺：TruUCAR，為減少異體療法中常出現的宿主抗移植物排斥反應(HvG)反應提供了解決方案。

　　推動臨床進展+完善產能布局，亙喜生物的一盤全球化大棋

　　亙喜生物成立于2017年5月，正值“CAR-T細胞療法元年”，FDA在當年批準全球首款CAR-T產品商業化上市。公司發展飛速，逐步在中美兩地同步開展運營，持續吸引資本加碼，完成3輪融資，并于今年1月8日，也就是在公司成立3.5年即成功登陸納斯達克，叩開國際資本市場的大門。這不但印證了核心團隊在公司運營層面卓有成效，更彰顯出這家企業深耕細胞與基因治療前沿領域，力求向全球輸出創新價值的格局與氣度。

　　目前，依托于自主且完整的研發體系，亙喜生物正在打造一條包含多款自體和同種異體候選產品的差異化創新管線，針對性治療包括多發性骨髓瘤、急性B淋巴細胞白血病、急性T淋巴細胞白血病、非霍奇金B細胞淋巴瘤在內的多個癌種。通過與全球權威臨床研究中心與頂級醫學專家開展合作，加速驅動更多產品在中國，乃至全球范圍內的臨床研究，并力求推動更多突破性療法成為更優先的治療選擇。

　　因為與傳統藥物在工藝上存在的天然差異，CAR-T細胞產品的生產制備，始終是貫穿于臨床開發至商業化階段的關鍵要素，也是部分企業難以突破的瓶頸。對此，曹衛博士有著清晰的認知，并對亙喜在工藝產能上的布局信心十足。他曾表示，亙喜生物在中國已建立起了符合GMP標準的自主生產基地和研發中心，并通過與龍沙集團開展合作，也在美國開始構建具有國際領先水準的cGMP流程，為公司在全球范圍內開展各項臨床前/臨床階段研究，不斷拓展管線確立強大的供應保障。此外，作為公司產業化布局的一項戰略利器，全封閉式生產系統也能全面賦能FasTCAR自體候選產品的生產，避免交叉污染、顯著降低成本、提高生產率，并形成規模效益，真正做到不斷為更多患者開發出高效、經濟的創新細胞療法。

　　數據顯示，全球CAR-T療法的市場在2020年至2026年內將以34.5％的年復合增長率快速擴容，到2026年年底，預計將達到89.2億美元。治療需求日益旺盛，市場潛力也正加速釋放，期待這家緊盯臨床治療痛點，堅定探索行業前沿熱點的企業，終能成為引領變革的矚目焦點，不斷為全球患者遞送生命的“喜”訊。