攻克實體瘤，CART療法還需要克服哪些挑戰？

　　CAR-T細胞療法是近年來癌癥治療領域的重大突破之一。迄今為止，美國FDA已經批準了5款CAR-T療法，用于治療多種類型的血液癌癥。然而，在治療實體瘤方面，目前仍然沒有任何獲批的CAR-T療法。那么，CAR-T療法在治療實體瘤方面遇到了哪些和治療血液癌癥時不同的挑戰？科學家們又在采用哪些策略來攻克這些挑戰。近日，Nature Reviews Drug Discovery發表了一篇綜述，對CAR-T療法治療實體瘤遇到的挑戰和解決策略進行了深度分析。今天，藥明康德內容團隊將結合公開資料，介紹這一綜述的精彩內容。

　　選擇CAR-T細胞療法合適的靶標

　　對于CAR-T療法來說，合適的靶標是決定它們的療效和安全性的主要原因。因為CAR-T細胞表面表達的嵌合抗原受體（CAR）會將細胞引導到表達靶標抗原的細胞，如果這些靶標表達在健康組織上，那么CAR-T療法即使與正確的靶標結合，也可能因為殺傷健康細胞而產生強烈的毒副作用。

　　目前治療血液癌癥的獲批CAR-T療法都是在靶向B淋巴細胞上的特異性抗原（例如CD19和B細胞成熟抗原），而這些療法的一個常見副作用是導致健康B細胞的清除，這是這些CAR-T療法的已知副作用之一，不過它們仍然具有可以接受的安全性。

　　而在治療實體瘤方面，找到一個只在腫瘤中表達而不在健康組織中表達的特異性靶標十分困難。Nature Reviews Drug Discovery的綜述文章中指出，靶向多個不同靶標的CAR-T療法在臨床試驗中出現過嚴重的毒副作用。

　　因此，在治療實體瘤時，選擇一個更具有特異性的靶點至關重要。目前在治療實體瘤方面，在研細胞療法靶向的“熱門”靶標包括HER2、EGFR、間皮素（mesothelin）、NY-ESO-1、PSMA等等。其中NY-ESO-1屬于癌癥睪丸抗原（CTA），它通常只在睪丸或卵巢組織中表達，然而在多種癌癥中，這種抗原會重新開始表達。因此，它為T細胞療法提供了一種特異性強，而毒副作用弱的靶標抗原。

　　除了尋找特異性強的靶標以外，提高CAR-T療法特異性的另一個方法是對CAR-T細胞表達的受體進行改造，從而增強它們識別腫瘤細胞的能力。例如，近日登上Science Translational Medicine封面的一項研究中。美國加州大學舊金山分校（UCSF）的研究人員設計了一種“智能”的CAR-T細胞。利用稱為synNotch的基因表達調控系統，先引導CAR-T細胞識別在部分癌細胞中高度特異性表達的EGFRvIII，然后激發識別EphA2或IL13Rα2的CAR的表達。這兩種蛋白在所有癌細胞中都表達，從而可以指揮T細胞消滅所有的癌細胞。雖然EphA2或IL13Rα2也在部分健康細胞中表達，但是由于在synNotch系統的調節下，識別它們的CAR只會在遷移到腫瘤中的T細胞上表達，因此健康細胞不會受到這些CAR-T細胞的攻擊。