生物應答調節與免疫治療（一）

  一、生物應答調節劑的概念

　　早已發現，機體對抗原的特異免疫功能可以通過抗體或免疫細胞轉移給其他個體，稱為被動免疫療法，或過繼免疫療法（adoptive immunotherapy)。近30年來，免疫學研究的一個重要進展，是確認為免疫系統本身，包括免疫器官、免疫細胞、免疫分子，甚至免疫分子的基因都是具有重要治療價值的生物制劑，從而大大地擴展了過繼免疫療法的概念和使用范圍。70年代中期單克隆抗體技術的建立，以及80年代開始應用基因工程技術生產的各種細胞因子，把免疫治療推向了一個新的階段，并提出了生物應答調節劑（biological response modifier,BRM)的概念。目前BRM的概念已被廣泛接受，但它本身尚無一個固定的限定范圍。從目前這一概念的應用情況看，BRM主要是指免疫系統的成分和免疫應答的產物，它們從器官到基因種類很多，組成了一個大的新型藥物系統。在多種疾病的免疫治療上起重要作用。

　　二、生物應答調節劑的種類及生物學功能

　　（一)造血干細胞與胸腺

　　一切免疫細胞都來自于造血干細胞，造血干細胞移植是免疫器官的移植。用于移植的造血干細胞主要來自于骨髓和胚肝細胞。造血干細胞移植可重建受者的造血與免疫功能，在臨床具有重要的治療價值。目前，骨髓和胎移植已是治療各種血液系統疾病、遺傳病、放射病以及某些免疫缺陷病的重要手段。

　　胸腺是T細胞分化、成熟的重要免疫器官。胸腺移植已被用于治療由于先天胸腺發育不良的免疫缺陷患者。

　　（二)單克隆抗體與導向藥物

　　1．單克隆抗體（monoclonal antibody,McAb)抗體作為免疫治療的生物制劑，在臨床應用已有一個世紀。長期以來，抗體主要來自于經抗原免疫的異種勸物（如馬)的血清。由于一種抗原（如細菌)有多個不同的抗原決定基，每一個抗原決定基都可以被一個B細胞克隆所識別，并產生出針對它的抗體，因此這種異種免疫血清中含明的抗體是多克隆抗體（polyclonalantibody)。多克隆抗體的一個明顯缺點是特異性較差。針對一個抗原的多克隆抗體與其他抗原發生叉反應的現象是很普遍的。用淋巴細胞雜交瘤技術，已可以大量制備針對任何抗原決定基的單克隆抗體。其中一些具有治療價值。如抗T細胞及其亞類的抗CD3、抗CD4、抗CD8單克隆抗體，它們在移植排斥及某些自身免疫病的應用中，已取得了明顯的療效。抗各種細胞表面分子的單克隆抗體，如抗IL-2受體的單克隆抗體，抗粘附分子的單克隆抗體都有明顯的免疫調節作用，在自身免疫病的治療，防止腫瘤轉移等方面都有重要的使用潛力。

　　單克隆抗體的另一重要應用是腫瘤治療。在過去10多年來，抗各種人腫瘤相關抗原的單克隆抗體得到了廣泛的研究。目前，針對各種人腫瘤細胞的單克隆抗體已經大量制備出來，它們都能較特異地識別腫瘤細胞，而基本上不與正常組織起反應。抗腫瘤單克隆抗體在腫瘤的診斷及分型方面是一種有用的工具；但在腫瘤的治療上，由于大多抗腫瘤單克隆抗體不能直接殺傷腫瘤細胞，所以單獨應用腫瘤沒有明顯效果。

　　2．導向藥物（targeteddrug)利用抗腫瘤單克隆抗體特異識別腫瘤細胞的特點，將它作為導向載體與各種殺傷分子，如毒素、抗癌藥物、放射性核素等，進行化學交聯，可以構建成一種對腫瘤細胞具有高度特異的強殺傷活性的雜交分子，稱為導向藥物。抗腫瘤單抗與毒素的交聯物又稱免疫毒素(immunotoxin,IT)。用于制備IT的毒素主要有：①植物毒蛋白，這類毒素主要有篦麻毒素（ricin)、相思子毒素（abrin)以及苦瓜毒素（mormordin)、商陸抗病毒蛋白（PAP)、天花粉蛋白等。它們都可以通過滅活核糖體，阻斷蛋白質合成，殺傷靶細胞。②細胞毒素，主要有白喉外毒素（DT)，綠膿桿菌外毒素（PE)等。它們主要通過抑制延長因子-2阻斷蛋白質合成，殺死靶細胞。上述這些毒素都具有極強的毒性，1個分子的篦麻毒素進入細胞細胞就足以殺死該細胞。因此，免疫毒素是目前研究最多的導向藥物。

　　抗腫瘤單克隆抗體與抗癌藥物的交聯物，又稱免疫交聯物(immunoconjugate)。用以制備這類導向藥物的抗癌藥物主要有阿霉素（adriamycin)、氨甲蝶呤（MTX)等。它們主要通過阻斷DNA合成來殺死靶細胞。抗癌藥物殺細胞作用比毒素低得多，增加抗體分子攜帶的藥物分子數，可以增強其殺傷活性，但常會導致抗體活性的下降與喪失。這類導向藥物的優點是分子較小，同時如有非特異殺傷不會有嚴重后果。但由于殺傷力不高，臨床應用前景不被看好。

　　用于與抗腫瘤單克隆抗體交聯的放射性核素主要有125Ⅰ、131Ⅰ、111In等。這種放射性免疫交聯物可用于腫瘤的診斷與治療。與腫瘤細胞結合的放射性免疫交聯物放出的γ射線，可以用γ照像機攝像，獲得清晰的腫瘤顯像。此技術稱為放射免疫顯像（radioimmunoimaging)；放射性免疫交聯物也可用于腫瘤治療。標記了大量高能核素的抗腫瘤單克隆抗體與腫瘤細胞結合后，可以通過輻射損傷殺死靶細胞及其周圍的腫瘤細胞。此技術又稱為放射免疫治療（ radiommunotherapy)。放射性免疫交聯物在臨床腫瘤的診斷與治療上有廣闊的應用前景，是目前腫瘤導向診斷與治療的一個十分活躍，并富有成果的領域。

　　目前，基因重組抗體與基因重組免疫毒素都已研究成功，并在實驗研究中取得了好的效果，這為大規模地生產各種單克隆抗體和導向藥物奠定了基礎。